在肉瘤免疫力性治療的领域，淋巴结细胞系刺激DNA3（LAG3）做继PD-1、CTLA-4后的然后大免疫力性定期控制点，其功用宏观调控长效机制短期悬而未决。普通研究分析出现异常于缺乏性一直4g信号读数和配体功用的争论，无非揭示LAG3如此按照配体构建触及仰制性功用。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell异物（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，依据泛素化呈现组学与什么难以理解的度蛋清质组学的纵深结合，首个制图了LAG3激话的动图呈现图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体切合重置LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高准确度度泛素化淡化组学技术设备，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体通过诱导性LAG3的如何快速泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非吸附性泛素化激话LAG3能力

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，阐明了泛素化依据室内空间位阻破裂膜紧密联系、放出阻止电磁波的团伙逻辑性。

图2 泛素化以不依赖关系血清淀粉水解的方法的调节LAG3能力

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL族氏E3连结酶的两个调整

利用TurboID毗邻记号球营养素组学能力（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和调控功能键

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

食草动物模式化与临床护理应用社会价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达爱高的人群T細胞哀竭标签TOX相关系数调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化做为肿瘤免疫细胞开展中的潜在的微生物圆形标志物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本探析按照泛素化淡化组学绑定动态展示走势控制开关、淀粉酶质组学辨析E3联接酶无线网络，操作系统阐明了LAG3刺激启动的氧分子结构逻辑关系。此重大成就不但为免役抗体查点考核机制探析提高了几组学资源优化配置的工艺模板下载，极为靶向药剂泛素化径路的药剂设计规划及病员分出层次政策打下了了氧分子结构基础框架。未来的发展，专门针对泛素化径路的药剂淘汰或处理型免役抗体设计规划，力争达到现存免役抗体查点方法的加载难题，为脱贫攻坚肉瘤免役抗体手术治疗加入新电能。

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参阅学术论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014