心肌化学黏胶纤维化是有很多肾脏常见疾病恶意生存率的的关键主观因素，如今较弱随时对於成化学黏胶纤维人体细胞的特殊效果进行治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不但蕴含了心肌合成纤维化的新款疾患机理，还出现了一大款已新批治疗药物的新应用场景，为一项疑难问题获得了突破点性处理策划方案。

分析的结果

01、核心理念靶点

SNO-PKM2在心肌人造纤维化中特男人上升

研究通过S-亚硝基化表达核氨基酸组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高抒发于CFs、心肌体细胞中未查重到，成关键论述人。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，表明NO是淡化语源。这样得知立即了解SNO-PKM2是心肌钎维化的特情人淡化语蛋清，为工作机制的研究冻结主要靶点。

图1 SNO-PKM2在核心氯纶化阶段中增加

02、表达位点

Cys49和Cys326是关键性用途位点

完成高效液相色谱-并联电路图质谱阐述，靶向签定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO遮盖重点位点。技能查验表示，不说话了内源性PKM2后，完成表答Cys49/326S双转变体（MUT）可完成阻隔AngII诱骗的SNO-PKM2提高，并克制CFs修改密码标志的意思物α-SMA表答，且不应响基线的状态下PKM2的四聚化和酶活力性。

图2 PKM2的S-亚硝基化进行在Cys49/326位点

03技能因素

SNO-PKM2能够抑制PKM2活性酶类驱动器CFs激活码

成分介绍显视Cys49和Cys326座落在PKM2催化剂的作用成分域，突显后随便缩减PKM2酶催化可溶性酶类，摧毁其高催化可溶性酶类四聚体成分（双变动体可恢复如初）。作用上，SNO-PKM2采用压制PKM2，产生糖酵解受阻碍、磷酸戊糖前提条件修改密码的内部代谢重编程学习，时导至线粒体耗氧率缩减、ROS增加、膜电位差遗失，最中积极推动CFs增值能力及向肌成食物纤维内部多样性。心衰糖尿病患者心肌组织安排中PK酶催化可溶性酶类正相关少于供体，手机验证了相应作用影响。

图3 SNO-PKM2增进心成植物纤维材料体癌细胞向肌成植物纤维材料体癌细胞细胞分化

04、原子制度化

GSN依懒路径驱使线粒体过渡裂开

凭借免疫性共沉淀出的切合起来实际质谱分析一下，筛分出与PKM2充分做用的凝溶胶球球蛋白（GSN）为核心理念中游团伙。实验所查证，AngII伤害性后，PKM2与GSN切合起来实际减退，GSN与和动力一些球球蛋白1（DRP1）切合起来实际开展。机能上，SNO-PKM2凭借大幅度降低PKM2四聚化，挥发GSN，促使DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体运输，造成线粒体过快分化，后面激话CFs。敲低GSN或可抑制CaMKII可阻挡该过程中 ，可逆合成纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质依懒性原则介导DRP1的线粒体转位

5、体中核实

PKM2敲除更重玻纤化，变异体可挽回

共建CFs活性朋友PKM2标准性敲除（cKO）小鼠，TAC手术治疗后察觉：cKO小鼠左心收拢/舒张功能性严重破坏（EF、FS减小，E/E’身高），心肌肥大、胶原磨合有效增添，声明CFs中PKM2缺位加料玻璃纤维化。向cKO小鼠转染SNO对抗型PKM2双基因变异体后，综上所述病理报告表型均有效不可逆转，而转染也是型PKM2没有这样的体验，直接心肌安排中SNO-PKM2水平方向、线粒体裂开数量恢复过来普通 。

图5 SNO-PKM2可帮助TAC小鼠产生心室肥大和心室纤维材料化

06、改善提升空间

mitapivat标准容量反作用性消除黏胶纤维化

身体外工作信息显示，mitapivat摄入量依赖症性提高PKM2灵活性，有效降低棉化学纤维化标志牌物形容；体内的工作中，TAC小鼠争取mitapivat（10/50mg/kg，一天两三次）后，大脑功能键、心肌肥大及棉化学纤维化均取得缓解（P<0.0001），高摄入量导致EF、FS相似普通 平行。另外，mitapivat包括预放（TAC后马上给药）和进行治疗（TAC后2周给药）的功效，且无强烈肝肺肾副的功效。

图6 mitapivat预加工处理减缓了TAC诱发的心肌化学纤维化和心血哀竭

的文章个人总结

本科研首先探求“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌钎维化”的详细完整机能：PKM2的Cys49和Cys326位点亚生物污泥表达，在减缓其生物与四聚化、扰乱GSN互不能力，驱动程序DRP1介导的线粒体神经太过紧绷分列，最终能够缴活CFs。PKM2缴活剂（尤其要是mitapivat）可恰恰能阻隔此病理径路，高效可以钎维化。mitapivat已将建监床app，安全防护性清晰，一般高速 扎实推进至心肌钎维化监床科研，为这一项缺乏性靶向药物的治疗的皮肤疾病带来了新战略。

拜谱总结

该设计时需折射出SNO-PKM2（Cys49/326位点）采用GSN-DRP1径路驱动程序线粒体过多分裂主义，终于促活心肌成弹性纤维板素神经细胞吸引心肌弹性纤维板素化；FDA新批制剂mitapivat可采用促活PKM2阻隔该径路，为心肌弹性纤维板素化供给新冶疗政策。

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借鉴医学文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.